Sử dụng Ly giải tế bào vi khuẩn trong bệnh COPD

Mario Cazzola1,2, Annalisa Capuano3, Paola Rogliani1 and M Gabriella Matera3

1. Department of Internal Medicine, University of Rome Tor Vergata, Rome, Italy
2. Department of Pulmonary Rehabilitation, San Raffaele Pisana Hospital, IRCCS, Rome, Italy
3. Department of Experimental Medicine, Second University of Naples, Naples, Italy Corresponding author: Cazzola, Mario (mario.cazzola@uniroma2.it)

Sử dụng các mảnh ly giải tế bào vi khuẩn để làm giảm các đợt viêm cấp trong bệnh lý tắc nghẽn phổi mạn tính (COPD) là một ý tưởng thú vị. Các mảnh ly giải tế bào là những tác nhân kích thích miễn dịch mạnh mẽ, giúp chống lại nhiễm trùng, tuy nhiên, cho tới nay cơ chế tác dụng của chúng chưa hoàn toàn được hiểu. Hiển nhiên, các mảnh ly giải tế bào vi khuẩn làm giảm tải lượng vi khuẩn trong đường hô hấp, do đó làm giảm tần suất và mức độ nặng của các đợt viêm cấp, giảm nguy cơ nhập viện và giảm nhu cầu sử dụng kháng sinh.

Bệnh lý COPD

Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu được tiến hành trên quy mô nhỏ, chưa có nhiều nghiên cứu chặt chẽ. Trong tương lai cần nhiều hơn các nghiên cứu cỡ mẫu lớn để có thể cung cấp thêm các bằng chứng trước khi sản phẩm được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trên quy mô toàn thế giới.

Các biện pháp làm giảm tần suất đợt cấp trong bệnh lý COPD

Đợt cấp của bệnh lý COPD khiến chức năng phổi bị giảm sút, giảm khả năng vận động, chất lượng cuộc sống và tăng nguy cơ tử vong (1,2). Hơn nữa, các đợt cấp cũng là gánh nặng chính của bệnh nhân khi điều trị COPD, ước tính chiếm tới 50-75% chi phí liên quan tới COPD (3). Vì những lý do này, việc dự phòng hay làm giảm mức độ nguy hiểm hay làm giảm thời gian của các đợt cấp trong COPD là một tiêu chí quan trọng trong kiểm soát COPD (4,5).

Các biện pháp tiếp cận hiện tại để phòng ngừa các đợt cấp của COPD bao gồm sử dụng thuốc giãn phế quản kéo dài, liệu pháp thuốc corticoid dạng hít, phục hồi chức năng phổi và thuốc tiêu dịch nhầy (4,5). Mặc dù vậy, thuốc đối kháng thụ thể beta-2 tác dụng kéo dài, thuốc đối kháng muscarinic, và corticoid dạng hít làm giảm tần suất của các đợt cấp trong COPD, những bệnh nhân được điều trị với tất cả các loại thuốc trên vẫn có trung bình 1.4 đợt cấp mỗi năm (6). Gần đây, người ta thấy rằng sử dụng thuốc Roflumilast, một thuốc uống ức chế PDE4, có thể làm giảm tần suất đợt cấp trong bệnh COPD, tuy nhiên tác dụng kém hoặc không có tác dụng với bệnh nhân viêm phế quản mạn tính, bệnh nhân dùng corticoid hít, bệnh nhân sử dụng thuốc đối kháng muscarinic tác dụng kéo dài, COPD nặng (7).

Do đó, điều rõ rằng là phòng ngừa đợt cấp trong COPD vẫn là nhu cầu cấp thiết chưa được giải quyết thích đáng, chúng ta cần tìm thêm các phương án điều trị mới.

Hầu hết các đợt cấp của COPD gây ra bởi nhiễm trùng đường thở (8). Ở những bệnh nhân mắc COPD, có bằng chứng cho rằng vi khuẩn trong đường thở tập trung ở đường hô hấp dưới trong hơn 50% bệnh nhân ở tình trạng thông thường. Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới gây ra bởi các loại vi khuẩn tương tự như trong các cơn cấp tính của bệnh COPD như Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, và Moraxella catarrhalis (9). Cơ chế tái phát cơn cấp trong COPD vẫn chưa rõ ràng, và không biết chắc khi nào bị gây ra bởi hệ vi khuẩn sẵn có trong đường hô hấp hay do nhiễm mới (10). Hiện nay, các nhà khoa học mới đưa ra ý kiến rằng đợt cấp của bệnh COPD là một đáp ứng quá phát giữa các kháng nguyên với miễn dịch tập trung tại khu vực niêm mạc (11). Hệ vi khuẩn hô hấp trong COPD là tác nhân quan trọng của đợt cấp trong COPD, có thể do trực tiếp nhiễm khuẩn hoặc gián tiếp từ hậu quả của nhiễm virus. (11).

Giảm nồng độ vi khuẩn khu trú trong đường hô hấp giúp giảm nguy cơ xảy ra đợt cấp cũng như những hậu quả của chúng (9). Trên thực tế, dự phòng nhiễm trùng bằng kháng sinh Macrolid hay Quinolon đã chứng minh có hiệu quả nhất định (3,12). Tuy nhiên, các nguy cơ của việc sử dụng kháng sinh dài ngày có thể lớn hơn so với lợi ích của việc điều trị. Những nguy cơ nhiều nhất là gia tăng tình trạng vi khuẩn đa kháng thuốc cả ở phổi và ở khu vực khác như trong đường tiêu hóa (12).

Các tiếp cận khác trong phòng ngừa nhiễm khuẩn đường hô hấp là làm tăng không đặc hiệu đáp ứng miễn dịch hoặc tăng cường cơ chế phòng vệ nội tại. Trên thực tế, nếu cơn cấp tính của COPD là do khả năng kiểm soát không hiệu quả sự phát triển của hệ vi khuẩn trong đường hô hấp thì bất kỳ biện pháp nào giúp tăng cường khả năng bảo vệ của cơ thể người bệnh đều có thể làm giảm tần suất và mức độ nặng của cơn cấp tính. Thật không may mắn là việc tiêm vaccine chống lại nhiễm phế cầu vẫn còn đang tranh cãi. Các nghiên cứu lâm sàng và trong phòng thí nghiệm cho kết quả loại vaccine này không hiệu quả đối với những bệnh nhân COPD. Không có nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nào chứng tỏ được hiệu quả của việc sử dụng loại vaccine này trên bệnh nhân COPD.

Biện pháp điều trị trước đây ít được biết tới ở các nước sử dụng tiếng Anh là sử dụng các chất điều biến miễn dịch từ mảnh ly giải tế bào vi khuẩn theo đường uống. Các mảnh ly giải tế bào vi khuẩn được giới thiệu vào những năm 1970, khi mà ý tưởng Điều biến miễn dịch từ vi khuẩn xuất hiện. Gần đây, ý tưởng này hấp dẫn nhiều nhà khoa học và đạt được đồng thuận trong thực hành y khoa ngày càng nhiều hơn, mặc dù hướng dẫn của Hiệp hội Hô Hấp Châu Âu (ERS)/ Hiệp Hội Châu Âu về Vi Sinh lâm sàng và Bệnh lý nhiễm trùng (ESCMID) cho rằng ở những bệnh nhân bị Viêm phế quản mạn tính hay COPD thì không nên sử dụng vaccine H. Influenza hoặc chất chiết xuất từ vi khuẩn (15). Hiện nay có rất nhiều chế phẩm chứa ly giải tế bào vi khuẩn trên thị trường. Các chất ly giải tế bào vi khuẩn bắt chước hoặc cụ thể hơn là kích hoạt hệ thống miễn dịch cơ thể chống lại sự xâm nhập của mầm bệnh, mặc dù cơ chế tác dụng chưa thực sự được hiểu đầy đủ nhưng ly giải tế bào vi khuẩn kích thích hàng loạt các tác động trên hệ miễn dịch. Bằng cách giảm xâm nhiễm vi khuẩn, kích thích miễn dịch qua đường uống bằng chất ly giải tế bào vi khuẩn có thể giúp cơ thể chống lại nhiễm trùng khởi phát do vi khuẩn hoặc virus gây ra. Tuy nhiên, việc sử dụng các chất điều biến miễn dịch cho các bệnh nhân nhạy cảm với cơn cấp tính của COPD vẫn còn tranh cãi do các kết quả mẫu thuẫn trong một vài nghiên cứu (16)

Lý do chính sử dụng chất ly giải tế bào vi khuẩn

Mục tiêu chính trong hầu hết chiến lược phòng bệnh không phải là tiêu diệt hay thải trừ các tác nhân nhiễm trùng, như là liệu pháp sử dụng kháng sinh, mà là bảo vệ cơ thể khỏi bị nhiễm trùng.

Kích thích phổi với phức hợp các chế phẩm từ vi khuẩn giúp kích hoạt nhanh chóng các con đường chống khuẩn của cơ thể. Sự kích hoạt này có mối liên hệ với khả năng bảo vệ rộng và mạnh chống lại vi khuẩn gram âm, gram dương, virus và nấm (17). Khả năng sống sót tăng cường điều trị của vật chủ có được là do việc tiêu diệt các tác nhân gây bệnh trong phổi, cơ chế kháng có được đề cập tới (18). Tác dụng chống lại nhiễm trùng không phụ thuộc vào bạch cầu (17), và có thể tóm lại trong ống nghiệm bởi các tế bào biểu mô phổi bị kích thích với ly giải tế bào vi khuẩn (17), chứng tỏ rằng các tế bào biểu mô chịu trách nhiệm đầu tiên cho cảm thụ kích thích nội tại và tạo ra đáp ứng miễn dịch chống nhiễm trùng (18), mặc dù những hàng rào khác như màng nhầy, hoạt động của thể mi, ho, hắt hơi, lysozyme, yếu tố diệt khuẩn mô bao gồm bổ thể, và khả năng viêm và đáp ứng thực bào cũng quan trọng.

Được nhấn mạnh bởi Evans và cộng sự (18), thực tế việc sản sinh ra khả năng đề kháng không phụ thuộc bạch cầu đặc biệt quan trọng. Thực tế, hệ thống bảo vệ hoạt hóa có thể khiến cơ thể phải gánh chịu thiệt hại đáng kể như tổn thương do oxy và nitro hoạt động và thúc đẩy ung thư hóa bằng cách tăng sinh tế bào hay ức chế cái chết được lập trình của tế bào. Hơn nữa, tập trung nhiều hệ thống bảo vệ hoạt hóa trên hàng rào biểu mô, nơi mầm bệnh xâm nhập với mức độ cao nhất, giúp tối đa hóa lợi ích và giảm thiểu các nguy cơ toàn thân khi yếu tố bảo vệ lưu hành toàn cơ thể.

Điều thú vị là, các thực nghiệm trên động vật chỉ ra đáp ứng miễn dịch tăng cường tại chỗ trong đường hô hấp sau khi sử dụng mảnh ly giải tế bào vi khuẩn theo đường uống của các tác nhân thường gây bệnh trên đường hô hấp (19).

Cơ chế tác dụng của Ly giải tế bào vi khuẩn theo đường uống

Phương thức mà Ly giải tế bào vi khuẩn gây tác dụng hiện nay vẫn chưa được hiểu tường tận. Sử dụng theo đường miệng các tác nhân vi sinh được chứng minh là tạo ra truyền tín hiệu của các tế bào bạch cầu từ mô bạch huyết liên quan tới ruột tới các khu vực sinh tác dụng liên quan tới niêm mạc xa như đường hô hấp và tiết niệu và các tuyến tiết khác, nơi mà những nguyên tố phát sinh và biệt hóa ở các tế bào tác động (20). Đường ruột là cơ quan sản xuất kháng thể lớn nhất trong cơ thể, trong cơ thể người nó sản sinh hơn 80% tế bào B hoạt hóa bên trong tế bào niêm mạc.

Bước đầu tiên là nhận biết các mô hình phân tử liên quan tới mầm bệnh (PAMPs) bằng các thụ thể Toll-like (TLRs), khu trú trong mang hoặc màng nội mô (21). Tương tác giữa cấu trúc vi khuẩn với TLRs, các thụ thể nhận diện khuôn mẫu được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất (PRRs), kết quả là sự kích hoạt của bạch cầu đơn nhân, do đó biệt hóa trong các tế bào tua trưởng thành, có khả năng đóng vai trò quan trọng trong các tế bào trình diện kháng nguyên. Các tế bào niêm mạc đường ruột tiết một phối tử tăng sinh tế bào B để đáp ứng tín hiệu TLR và cũng lymphopoeitin mô đệm tuyến ức (TSLP), nơi kích thích sản xuất APRIL bởi các tế bào tua. (22) (23)

Các kháng nguyên vi khuẩn được xử lý bởi các tế bào tua sâu trong các mô bạch huyết trong ruột (cụ thể là các con đường Peyer) cảm thụ các tế bào T và B tới các kháng nguyên được hấp thu từ lumen ruột qua các tế bào mẫu kháng nguyên đặc hiệu (tế bào M)….. Kháng thể IgA là hàng rào bảo vệ miễn dịch đặc hiệu đầu tiên chống lại xâm nhập tác nhân gây bệnh, IgA gắn vào các kháng nguyên trên vi khuẩn và ngăn chặn bám dính của vi khuẩn vào bề mặt niêm mạc. Bám dính là bước đầu tiên thiết yếu trong xâm nhiễm. Kháng thể IgA cũng có khả năng opsonin hóa tế bào vi khuẩn, do đó cho phép thực bào tiêu diệt, chẳng hạn như bạch cầu hạt (24). Các nhà khoa học cũng tin rằng sản sinh kháng thể IgA cũng là cơ chế quan trọng nhatas để bảo vệ chống lại nhiễm trùng hô hấp, giúp ích trong tương lai khi tiếp xúc với các kháng nguyên cũ (16).

Kháng thể igA

Cuối cùng, khả năng bảo vệ được phản ánh bởi khả năng làm giảm tải lượng vi khuẩn trong đường hô hấp, là một tín hiệu thay thế kế quả của đáp ứng tiền viêm quá mẫn (11).

Một cơ chế đặc hiệu khác được mô tả là mảnh ly giải tế bào vi khuẩn kích thích sản xuất interferon phụ thuộc IL-12 bởi CD4⁺ tế bào t (25). Hơn nữa, chúng hoạt hóa thụ thể IL-2R alpha lên các subset bạch cầu (B, CD4⁺ T và CD8⁺) liên quan tới cả miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể và tổng hợp các Cytokin trong các tế bào cạnh tranh miễn dịch để điều hòa đáp ứng miễn dịch (26). Một số nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ CD4+/CD8+ tại đường thở tăng lên trong quá trình sử dụng Ly giải tế bào vi khuẩn (27).

Mảnh ly giải tế bào vi khuẩn tạo ra tác động điều biến miễn dịch thông qua việc thay đổi các tín hiệu vận chuyển gp130 và gp130 kết nối với cytokine, bao gồm IL-6, IL-11 (28). Việc gia tăng IL-6, đóng vai trò bảo vệ trong đáp ứng viêm cấp tính và IL-11, cùng với IL-6 giúp bảo vệ cơ thể khỏi bị mắc bệnh nhiễm trùng (29), có thể giải thích cho tác động tăng cường tế bào lympho T và lympho B (28). Hơn nữa mảnh ly giải tế bào tạo ra khả năng hoạt hóa và tăng cuowngf cả IgM ghi nhớ và tế bào lympho B (CD24+/CD27+) và bạch cầu lympho thể hiện IL-2R liên quan tới cả miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể. (30).

Các nghiên cứu trên mô hình thực nghiệm đã xác nhận mảnh ly giải tế bào tạo ra kháng thể IgG đặc hiệu trong máu lưu hành lâu (31). Đây là phát hiện quan trọng bởi vì người bị nhiễm trùng hô hấp tái phát thường xuyên thường phát hiện có sự suy giảm IgG, thường liên quan tới việc suy giảm khả năng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu (32). Đánh giá loại IgG chỉ ra sự cân bằng của đáp ứng IgG1 – IgG2a, ám chỉ môi trường Th1 – Th2 cân bằng hơn trong phổi (31).

Cuối cùng, Mauel và cộng sự (33) đã chứng minh rằng chất điều biến miễn dịch có nguồn gốc vi khuẩn giúp tăng cường sản xuất super oxide và nitrit bởi các đại thực bào trong phế nang, do đó tăng hoạt tính chống khuẩn tiêu tế bào. Giống như vậy, tác dụng kích thích lên sản xuất yếu tố chìa khóa cytokine tiền viêm (yếu tố tiêu tế bào – TNF-alpha, IL-8, IL-6, protein hóa động bạch cầu đơn nhân (MCP-1) đã được chứng minh.

Các con đường miễn dịch trên niêm mạc

Rất nhiều con đường miễn dịch trên niêm mạc đã được nghiên cứu sâu như đường uống, đường mũi, đường âm đạo, đường đặt hậu môn của kháng nguyên. Việc lựa chọn đường tác động miễn dịch dựa trên nhiều yếu tố như tác nhân gây bệnh, loại đáp ứng miễn dịch cần sinh ra và quan trọng nhất là vấn đề an toàn.

Cuối cùng, đường ngậm dưới lưỡi đối với mảnh ly giải tế bào vi khuẩn được đề xuất như một liệu pháp miễn dịch an toàn hơn, hiệu quả hơn giúp kích thích hệ thống miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào cả tại chỗ lẫn hệ thống trong thời gian kéo dài. Khả năng sản xuất các tế bào T CD4+ ghi nhớ đặc hiệu kháng nguyên do tác động miễn dịch qua đường dưới lưỡi có thể làm tăng cường đáp ứng miễn dịch điều hòa Th1 làm tăng hiệu quả phòng chống vi sinh vật, so với các con đường gây miễn dịch khác (34). Hơn nữa, gây rag hi nhớ miễn dịch đặc hiệu với mầu bệnh là sống còn để duy trì khả năng giám sát miễn dịch kéo dài dựa trên chiến lược sử dụng vaccine đường dưới lưỡi (35). Sự hiện diện của lượng lớn tế bào tua tại lớp niêm mạc dưới lưỡi có thể cung cấp cách giải thích cho khả năng đáp ứng miễn dịch tế bào T được theo dõi sau khi sử dụng vaccine dưới lưỡi (35).

Điều thú vị là sau khi được sử dụng các mảnh ly giải tế bào vi khuẩn đường dưới lưỡi thì hầu hết đều phát triển đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong nước bọt (36).

Mảnh ly giải tế bào vi khuẩn

Ly giải tế bào vi khuẩn đa giá được chuẩn bị từ nhiều chủng vi khuẩn khác nhau – đặc biệt là những tác nhân chủ yếu gây bệnh đường hô hấp trên và đường hô hấp dưới. Mỗi chủng vi khuẩn được phát triển độc lập, thu hoạch, bất hoạt và ly giả. Sự ly giải hiệu quả của tế bào vi khuẩn là bước quan trọng nhất. Một số phương pháp ly giải tế bào vi khuẩn được mô tả như: ly giải bằng đun sôi, ly giải bằng chất diện hoạt, phân tách bằng enzyme, ly giải bằng kiềm hóa, và ly giải cơ học. Kháng nguyên vi khuẩn được thu lại sau khi nuôi cấy và ly giải bằng phương pháp Cơ học hoặc Hóa học, được loại nước, sau đó trộn với nhau theo tỷ lệ cố định. Các chất chiết vi khuẩn được bào chế dưới dạng uống hoặc ngậm với các loại tá dược thích hợp (16).

Ly giải tế bào vi khuẩn hóa học (PCBL) thu được thông qua quá trình kiềm hóa và chế biến có thể làm biến tính protein với kết quả thu được là hoạt tính kháng nguyên của chúng bị giảm đi đáng kể. OM-85 BV (Broncho-vaxom) là sản phẩm được sản xuất theo phương pháp này từ các chủng vi khuẩn: H. Influenza, S. Pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, và M. Catarrhalis.

LW 50020 (Luivac) chứa ly giải vi khuẩn có khác một chút: S. Aureus, Streptococcus mitis, S. Pyogenes, S. Pneumoniae, K. Pneumoniae, M. Catarrhalis, H. Influenza. Được sử dụng theo đường uống.

Respivax được tổng hợp từ các tế bào vi khuẩn chết và mảnh ly giải từ hầu hết các nguyên nhân gây nhiễm trùng hô hấp: S. Pneumoniae, M. Catarrhalis, S. Pyogennes nhóm A, H. Influenza tuýp B, S. Aureus, K. Pneumoniae.

Bactek là một chế phẩm từ vi khuẩn đa giá khác chứ các chủng vi khuẩn bất hoạt (1 tỷ vi khuẩn/ml) thường hiện diện trong đường hô hấp: S. Aureus, S. Epidermidis, S. Pneumoniae, K. Pneumoniae, M. Catarrhalis, H. Influenza.

PMBL (Ismigen) là chế phẩm ly giải tế bào vi khuẩn từ nhiều chủng vi khuẩn khác nhau, bao gồm hầu hết các mầm bệnh ở đường hô hấp trên và hô hấp dưới như S. aureus, S. viridans, S. pyogenes, K. pneumoniae, K. ozaenae, H. influenzae serotype B, M. catarrhalis and S. Pneumoniae. Chế phẩm được sản xuất theo quy trình nhằm bảo tồn được cấu trúc kháng nguyên của vi khuẩn và chứa ly giải tế bào vi khuẩn cơ học bằng các tăng áp suất lên thành tế bào của vi khuẩn dẫn tới việc phân rã cơ thể vi khuẩn và nổi lên bề mặt và cuối cùng thu được kháng nguyên cụ thể. Phương pháp này giúp đảm bảo thu được sản phẩm có tính kháng nguyên cao nhất. Trong một nghiên cứu in vitro, các nhà khoa học đã chứng minh rằng các mảnh kháng nguyên có khả năng giúp các tế bào tua trưởng thành tốt hơn rõ rệt so với loại kháng nguyên sản xuất bằng phương pháp hóa học. Điều này có thể giải thích tại sao mà các mảnh ly giải tế bào vi khuẩn thu được bằng phương pháp cơ học có khả năng phòng bệnh mạnh mẽ hơn hẳn so với loại ly giải tế bào thu được bằng phương pháp hóa học (37). Đường sử dụng của loại này là đường ngậm dưới lưỡi.

Tế bào tua. Ảnh: Google

Ribomunyl là một dịch chiết xuất vi khuẩn có chứa RNA ribosome từ vi khuẩn là tác nhân gây viêm đường hô hấp tái phát như K. Pneumoniae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes và H. Influenza. Hơn nữa, nó còn chứa proteo glycan từ thành tế bào vi khuẩn K. Pneumoniae. Hoạt tính miễn dịch của hỗ hợp ribosome làm tăng cường khả năng tương tác kháng nguyên – kháng thể.

SL-04 được sản xuất bằng cách lọc vi khuẩn bị ly giải bởi Phage (Escherichia coli và K. Pneumoniae). Hỗn hợp với phân tử lượng thấp hơn 10 000 bị loại bỏ qua quá trình lọc. Dung dịch được loại nước. Sử dụng theo đường uống, chế phẩm tan trong nước.

GS Imunostim là chế phẩm chứa ly giải tế bào vi khuẩn dạng vật lý, bảo tồn được đặc tính kháng nguyên mạnh của vi khuẩn: Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes. Chế phẩm được sử dụng tốt nhất dạng ngậm, nhai để kích thích đồng thời miễn dịch tại chỗ và miễn dịch toàn thân, đặc hiệu cũng như không đặc hiệu.

Tác động của chất kích thích miễn dịch có nguồn gốc vi khuẩn lên cơn cấp tính của bệnh COPD

Các nghiên cứu, đánh giá tổng hợp quy mô lớn cho thấy hiệu quả sử dụng của ly giải tế bào cơ học có tác dụng tốt hơn so với ly giải tế bào hóa học (brocho vaxom).

Sử dụng chất ly giải tế bào theo đường dưới lưỡi có hiệu quả tốt hơn so với các đường dùng khác do chúng giúp tăng cường sinh IgA niêm mạc là hàng rào chống nhiễm trùng đầu tiên. Ngoài ra, khi sử dụng theo đường dưới lưỡi, các nhà khoa học cũng thấy rằng kháng thể đặc hiệu trong nước bọt tăng lên rõ rệt giúp ngăn ngừa và hỗ trợ điều trị bệnh lý nhiễm trùng đường hô hấp tốt hơn hẳn so với các cách dùng khác.

1. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA: Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002, 57:847-852.
2. Makris D, Moschandreas J, Damianaki A, Ntaoukakis E, Siafakas NM, Milic Emili J, Tzanakis N: Exacerbations and lung function decline in COPD: new insights in current and ex-smokers. Respir Med 2007, 101:1305-1312.
3. Celli BR, MacNee W: ATS/ERS Task Force Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004, 23:932-946.
4. Han MK, Martinez FJ: Pharmacotherapeutic approaches to preventing acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2011, 8:356-362. In this review the Authors examine the most promising potential phar-macotherapeutic targets and associated therapies for preventing acute exacerbations of COPD.
5. Black PN, McDonald CF: Interventions to reduce the frequency of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Postgrad Med J 2009, 85:141-147.
6. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, Balter M, O’Donnell D, McIvor A, Sharma S et al.: Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007, 146:545-555.
7. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, Bredenbro¨ ker D, Martinez FJ: Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res 2011, 12:18.
8. Hurst JR, Wedzicha JA: The biology of a chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Clin Chest Med 2007, 28:525-536.
9. Rabe KF, Wedzicha JA: Controversies in treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2011, 378:1038-1047. This is an excellent review that examines controversies in the treatment of COPD. It highlights the need for new treatment algorithms to be devel-oped on the basis of our current understanding of COPD as a complex disorder that not only affects the lungs.
10. Sethi S, Murphy TF: Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008, 359:2355-2365. Chronic airway colonization is recognized today as an important driver of COPD progression.
11. Clancy RL, Dunkley M: Acute exacerbations in COPD and their control with oral immunisation with nontypeable Haemophilus influenzae. Front Immun 2011, 2:7.
12. Berim I, Sethi S: The benefits of long-term systemic antimicrobial therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis 2011, 5:207-216.
13. Schenkein JG, Nahm MH, Dransfield MT: Pneumococcal vaccination for patients with COPD: current practice and future directions. Chest 2008, 133:767-774.
14. Alfageme I, Vazquez R, Reyes N, Mun˜ oz J, Ferna´ ndez A, Hernandez M, Merino M, Perez J, Lima J: Clinical efficacy of anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD. Thorax 2006, 61:189-195.
15. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M, Ortqvist A, Schaberg T, Torres A, van der Heijden G et al.: Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections – full version. Clin Microbiol Infect 2011, 17(Suppl. 6):E1-E59.
16. Cazzola M, Rogliani P, Curradi G: Bacterial extracts for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: a point of view. Respir Med 2008, 102:321-327.
17. Evans SE, Scott BL, Clement CG, Larson DT, Kontoyiannis D, Lewis RE, Lasala PR, Pawlik J, Peterson JW, Chopra AK et al.: Stimulated innate resistance of lung epithelium protects mice broadly against bacteria and fungi. Am J Respir Cell Mol Biol 2010, 42:40-50.
18. Evans SE, Tuvim MJ, Fox CJ, Sachdev N, Gibiansky L, Dickey BF: Inhaled innate immune ligands to prevent pneumonia. Br J Pharmacol 2011, 163:195-206.
19. Ruedl Ch, Friihwirth M, Wick G, Wol H: Immune response in the lungs following oral immunization with bacterial lysates of respiratory pathogens. Clin Diagn Lab Immunol 1994, 1:150-154.
20. Areschoug T, Gordon S: Pattern recognition receptors and their role in innate immunity: focus on microbial protein ligands. Contrib Microbiol 2008, 15:45-60.
21. Villa E, Garelli V, Braido F, Melioli G, Canonica GW: May we strengthen the human natural defenses with bacterial lysates? WAO J 2010, 3:S17-S23.
22. Kang W, Kudsk KA: Is there evidence that the gut contributes to mucosal immunity in humans? J Parenter Enteral Nutr 2007, 31:246-258. This review is an overview of current and classical studies demonstrating the human mucosal immune system.
23. Wells JM, Rossi O, Meijerink M, van Baarlen P: Epithelial crosstalk at the microbiota–mucosal interface. Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108(Suppl. 1):4607-4614. This article provides an overview of how intestinal epithelial cells recog-nize commensals and how they maintain host–bacterial symbiosis.
24. Kyd JM, Cripps AW: Killed whole bacterial cells, a mucosal delivery system for the induction of immunity in the respiratory tract and middle ear: an overview. Vaccine 1999, 17:1775-1781.
25. Byl B, Libin M, Ge´ rard M, Clumeck N, Goldman M, Mascart- Lemone F: Bacterial extract OM85-BV induces interleukin-12- dependent IFN-gamma production by human CD4+ T cells. J Interferon Cytokine Res 1998, 18:817-821.
26. Lanzilli G, Falchetti R, Tricarico M, Ungheri D, Fuggetta MP: In vitro effects of an immunostimulating bacterial lysate on human lymphocyte function. Int J Immunopathol Pharmacol 2005, 18:245-254.
27. Emmerich B, Pachmann K, Milatovic D, Emslander HP: Influence of OM-85 BV on different humoral and cellular immune defense mechanisms of the respiratory tract. Respiration 1992, 59(Suppl. 3):19-23.
28. Roth M, Block LH: Distinct effects of Broncho-Vaxom (OM-85 BV) on gp130 binding cytokines. Thorax 2000, 55:678-684.
29. Barton BE, Shortall J, Jackson JV: Interleukins 6 and 11 protect mice from mortality in a staphylococcal enterotoxin-induced toxic shock model. Infect Immun 1996, 64:714-718.
30. Lanzilli G, Falchetti R, Cott arelli A, Macchi A, Ungheri D, Fuggetta MP: In vivo effect of an immunostimulating bacterial lysate on human B lymphocytes. Int J Immunopathol Pharmacol 2006, 19:551-559.
31. Rial A, Lens D, Betancor L, Benkiel H, Silva JS, Chabalgoity JA: Intranasal immunization with a colloid-formulated bacterial extract induces an acute inflammatory response in the lungs and elicits specific immune responses. Infect Immun 2004, 72:2679-2688.
32. Popa V, Kim K, Heiner DC: IgG deficiency in adults with recurrent respiratory infections. Ann Allergy 1993, 70:418-424.
33. Mauel J, Van Pham T, Kreis B, Bauer J: Stimulation by a bacterial extract (Broncho-Vaxom) of the metabolic and functional activities of murine macrophages. Int J Immunopharmacol 1989, 11:637-645.
34. Alecsandru D, Valor L, Sa´ nchez-Ramo´ n S, Gil J, Carbone J, Navarro J, Rodrı´guez J, Rodrı´guez-Sainz C, Ferna´ ndez-Cruz E: Sublingual therapeutic immunization with a polyvalent bacterial preparation in patients with recurrent respiratory infections: immunomodulatory effect on antigen-specific memory CD4+ T cells and impact on clinical outcome. Clin Exp Immunol 2011, 164:100-107.
35. Negri DRM, Riccomi A, Pinto D, Vendetti S, Rossi A, Cicconi R, Ruggiero P, Del Giudice G, De Magistris MT: Persistence of mucosal and systemic immune responses following sublingual immunization. Vaccine 2010, 28:4175-4180.
36. Rossi GA, Peri C, Raynal ME, Defilippi AC, Risso FM, Schenone G, Pallestrini E, Melioli G: Naturally occurring immune response against bacteria commonly involved in upper respiratory tract infections: analysis of the antigen-specific salivary IgA levels. Immunol Lett 2003, 86:85-91.
37. Morandi B, Agazzi A, D’Agostino A, Antonini F, Costa G, Sabatini F, Ferlazzo G, Melioli G: A mixture of bacterial mechanical lysates is more efficient than single strain lysate and of bacterial- derived soluble products for the induction of an activating phenotype in human dendritic cells. Immunol Lett 2011, 138:86-91.
38. Steurer-Stey C, Bachmann LM, Steurer J, Tramer MR: Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD. Chest 2004, 126:1645-1655. This systematic review was unable to provide strong evidence that oral immunostimulation with bacterial extracts prevents exacerbations in patients with COPD and chronic bronchitis. However, it found an improvement of symptoms and a shortening of the average duration of exacerbations provided some evidence that the risk of hospital admission may be reduced with the use of bacterial extracts.
39. Sprenkle MD, Niewoehner DE, MacDonald R, Rutks I, Wilt TJ: Clinical efficacy of OM-85 BV in COPD and chronic bronchitis: a systematic review. COPD 2005, 2:167-175. This is the first systematic review evaluating the efficacy and safety of OM-85 BV in persons with COPD or chronic bronchitis.
40. Cazzola M, Anapurapu S, Page CP: Polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther 2011 doi: 10.1016/j.pupt.2011.11.002. This is the first systematic review evaluating the efficacy and safety of PMBL in preventing acute exacerbations in patients with COPD or chronic bronchitis.
41. Sole` r M, Mutterlein R, Cozma G: Double-blind study of OM-85 in patients with chronic bronchitis or mild chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2007, 74:26-32.
42. Cazzola M, Noschese P, Di Perna F: Value of adding a polyvalent mechanical bacterial lysate to therapy of COPD patients under regular treatment with salmeterol/fluticasone. Ther Adv Respir Dis 2009, 3:59-63.
43. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J: Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007, 356:775-789.
44. Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, Rabe KF, Franciosi LG, Barnes PJ, Brusasco V, Burge PS, Calverley PM, Celli BR et al.: Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur Respir J 2008, 31:416-469.
45. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Mu¨ llerova H, Tal- Singer R, Miller B, Lomas DA, Agusti A, Macnee W et al.: Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 2010, 363:1128-1138. Using data from the large observational ECLIPSE cohort, the Authors examined the frequency of exacerbations among patients with moderate, severe, or very severe COPD. They found that one group of patients appeared to be susceptible to exacerbations, irrespective of disease severity as defined by spirometric assessment of lung function. This phenotype of susceptibility to exacerbations could be identified by asking patients about previous exacerbations and was relatively stable over a 3- year period.
46. Kim V, Han MK, Vance GB, Make BJ, Newell JD, Hokanson JE, Hersh CP, Stinson D, Silverman EK, Criner GJ: The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGene Study. Chest 2011, 140:626-633.
47. Tandon MK, Phillips M, Waterer G, Dunkley M, Comans P, Clancy R: Oral immunotherapy with inactivated nontypeable Haemophilus influenzae reduces severity of acute exacerbations in severe COPD. Chest 2010, 137:805-811.
48. Clancy RL, Dunkley ML: Oral non-typable Haemophilus influenzae enhances physiological mechanism of airways protection. Clin Exp Immunol 2010, 161:127-133.
49. Blasi F: Vaccine prophylaxis in respiratory infections: efficacy of a bacterial lysate by mechanical lysis. Giorn It Mal Tor 2002, 56:85-89.
50. Braido F, Schenone G, Pallestrini E, Reggiardo G, Cangemi G, Canonica GW, Melioli G: The relationship between mucosal immunoresponse and clinical outcome in patients with recurrent upper respiratory tract infections treated with a mechanical bacterial lysate. J Biol Regul Homeost Agents 2011, 25:477-485.
51. Bronzwaer S, Lonnroth A, Haigh R: The European community strategy against antimicrobial resistance. Euro Surveill 2004, 9:30-34. 52. Collet JP, Shapiro P, Ernst P, Renzi T, Ducruet T, Robinson A: Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997, 156:1719-1724.
52. Arandjus C, Black PN, Poole PJ, Wood Baker R, Steurer-Stey C: Oral bacterial vaccines for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis. Respir Med 2006, 100:1671-1681.
53. Orcel B, Delclaux B, Baud M, Derenne JP: Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bronchitis. Eur Respir J 1994, 7:446-452.
54. Germouty J: Immunotherapy of recurrent respiratory infections: double-blind study of a new immunomodulator in 60 patients. Rev Pneumol Clin 1986, 42:207-213.
55. Cogo R, Ramponi A, Scivoletto G, Rippoli R: Prophylaxis for acute exacerbations of chronic bronchitis using an antibacterial sublingual vaccine obtained through mechanical lysis: a clinical and pharmacoeconomic study. Acta Biomed 2003, 74:81-87.
56. Cazzola M: A new bacterial lysate protects by reducing infections exacerbations in moderate to very severe COPD. Trends Med 2006, 6:199-207.